پپتیدهای کمندی: راهبردهای باکتریایی برای ساخت و نگهداری داربست های درهم تنیده ی فعال زیستی ۲۰۱۴
Lasso Peptides: Bacterial Strategies to Make and Maintain Bioactive Entangled Scaffolds 2014

پپتیدهای لاسو، خانواده ای رو به گسترش از پپتیدهای جذاب سنتز شده ریبوزومی و اصلاح شده پس از ترجمه هستند که توسط باکتری ها تولید می شوند. آن ها شامل ۱۵ تا ۲۴ اسید آمینه هستند و دارای توپولوژی درهم تنیده ی منحصربه فردی می باشند که شامل یک حلقه ماکرولاکتام N-ترمینال ۷ تا ۹ اسید آمینه ای است که در آن دم C-ترمینال عبور کرده و به طور غیرقابل برگشت به دام می افتد. این حلقه ناشی از تراکم گروه آمین N-ترمینال با کربوکسیلات زنجیره جانبی یک گلوتامات در موقعیت ۸ یا ۹، یا یک آسپارتات در موقعیت ۷، ۸ یا ۹ است. به دام افتادن دم شامل اسیدهای آمینه حجیم واقع در دم در پایین و بالای حلقه و/یا پل های دی سولفیدی است که حلقه و دم را به هم متصل می کنند. پپتیدهای لاسو بسته به عدم وجود (کلاس II) یا وجود یک (کلاس III) یا دو (کلاس I) پل دی سولفیدی به سه زیرگروه تقسیم می شوند. توپولوژی لاسو منجر به ساختارهای بسیار فشرده ای می شود که به پپتیدهای لاسو پایداری فوق العاده ای در برابر تخریب پروتئازی و شرایط دناتوره کننده می دهد. پپتیدهای لاسو به طور کلی آنتاگونیست های گیرنده، مهارکننده های آنزیمی و/یا عوامل ضدباکتریایی یا ضدویروسی (ضد HIV) هستند. داربست لاسو و فعالیت های بیولوژیکی مرتبط که توسط پپتیدهای لاسو بر روی اهداف کلیدی مختلف نشان داده شده است، آن ها را به مولکول های امیدوارکننده ای با پتانسیل درمانی بالا تبدیل می کند. کاربرد آن ها در طراحی دارو با توسعه یک آنتاگونیست اینتگرین بر اساس داربست پپتیدی لاسو به نمایش گذاشته شده است. بنابراین، ماشین آلات بیوسنتزی پپتیدهای لاسو از نظر بیوتکنولوژی اهمیت بالایی دارند، به ویژه از آنجایی که چنین ساختارهای بسیار فشرده و پایداری تاکنون توسط سنتز پپتید قابل دسترسی نبوده اند. پپتیدهای لاسو از یک پیش ساز خطی LasA تولید می شوند که تحت یک فرآیند بلوغ قرار می گیرد که شامل چندین مرحله، به ویژه شکافت پپتید رهبر و حلقه زایی است. اصلاحات پس از ترجمه توسط ماشین آلات آنزیمی اختصاصی تضمین می شود که از یک پروتئاز سیستئین وابسته به ATP (LasB) و یک لاکتام سنتتاز (LasC) تشکیل شده است که یک کمپلکس آنزیمی به نام لاسو سنتتاز را تشکیل می دهند. میکروسین J25، تولید شده توسط *Escherichia coli* AY25، نمونه اولیه پپتیدهای لاسو و گسترده ترین مطالعه شده است. تا به امروز تنها حدود چهل پپتید لاسو جدا شده اند، اما رویکردهای داده کاوی ژنومی نشان داده اند که آن ها به طور گسترده در میان پروتئوباکتریا و اکتینوباکتریا، به ویژه در *Streptomyces*، توزیع شده اند و یک منبع غنی از پپتیدهای لاسو و ماشین آلات آنزیمی جدید را به سمت توپولوژی های لاسو در دسترس قرار می دهند.

Lasso peptides form a growing family of fascinating ribosomally-synthesized and post-translationally modified peptides produced by bacteria. They contain 15 to 24 residues and share a unique interlocked topology that involves an N-terminal 7 to 9-residue macrolactam ring where the C-terminal tail is threaded and irreversibly trapped. The ring results from the condensation of the N-terminal amino group with a side-chain carboxylate of a glutamate at position 8 or 9, or an aspartate at position 7, 8 or 9. The trapping of the tail involves bulky amino acids located in the tail below and above the ring and/or disulfide bridges connecting the ring and the tail. Lasso peptides are subdivided into three subtypes depending on the absence (class II) or presence of one (class III) or two (class I) disulfide bridges. The lasso topology results in highly compact structures that give to lasso peptides an extraordinary stability towards both protease degradation and denaturing conditions. Lasso peptides are generally receptor antagonists, enzyme inhibitors and/or antibacterial or antiviral (anti-HIV) agents. The lasso scaffold and the associated biological activities shown by lasso peptides on different key targets make them promising molecules with high therapeutic potential. Their application in drug design has been exemplified by the development of an integrin antagonist based on a lasso peptide scaffold. The biosynthesis machinery of lasso peptides is therefore of high biotechnological interest, especially since such highly compact and stable structures have to date revealed inaccessible by peptide synthesis. Lasso peptides are produced from a linear precursor LasA, which undergoes a maturation process involving several steps, in particular cleavage of the leader peptide and cyclization. The post-translational modifications are ensured by a dedicated enzymatic machinery, which is composed of an ATP-dependent cysteine protease (LasB) and a lactam synthetase (LasC) that form an enzymatic complex called lasso synthetase. Microcin J25, produced by Escherichia coli AY25, is the archetype of lasso peptides and the most extensively studied. To date only around forty lasso peptides have been isolated, but genome mining approaches have revealed that they are widely distributed among Proteobacteria and Actinobacteria, particularly in Streptomyces, making available a rich resource of novel lasso peptides and enzyme machineries towards lasso topologies.