پاتواپی ژنتیک بیماری ۲۰۱۲
Patho-Epigenetics of Disease 2012

در موجودات پرسلولی، استقرار، حفظ و تغییرات برنامه ریزی شده الگوهای بیان ژن اختصاصی نوع سلول، توسط سازوکارهای اپی ژنتیکی تنظیم می شوند. بنابراین، تغییرات اپی ژنتیکی (متیلاسیون DNA، کمپلکس های پروتئینی پلی کامب-تریتوراکس مرتبط با DNA، تغییرات هیستونی) فعالیت رونویسی منحصربه فرد و تنوع فنوتیپی سلول های دیپلوئیدی را تضمین می کنند که دارای توالی های DNA یکسان یا تقریباً یکسان هستند.

از آنجا که DNA متیل ترانسفراز I (DNMT1) در طول فاز S با نقاط تکثیر ارتباط برقرار می کند و DNA همی متیله را به عنوان سوبسترا ترجیح می دهد، DNMT1 تکثیر کلونال الگوهای متیلاسیون سیتوزین (متیلاسیون نگهدارنده) را تضمین می کند. بنابراین، متیلاسیون DNA ممکن است با کمک به سلول های نسل بعد برای “به خاطر سپردن” هویت سلولی مناسب خود، عملکرد حافظه را ارائه دهد.

یک سیستم جایگزین از *حافظه اپی ژنتیکی*، گروه های پروتئینی پلی کامب و تریتوراکس، که ممکن است هم به طور مستقل از و هم به طور همزمان با متیلاسیون DNA عمل کنند، تنظیم موروثی بیان ژن را *از طریق* اصلاح دم هیستون ها تضمین می کند.

تعامل پیچیده سازوکارهای تنظیمی اپی ژنتیکی، هم امکان تعدیل پویای بیان ژن و هم انتقال وفادارانه الگوهای بیان ژن به هر سلول نسل بعد در هنگام تقسیم را فراهم می کند. با این حال، این فرآیندهای با دقت سازمان دهی شده می توانند دچار مشکل شوند و منجر به برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی سلول ها شوند که ممکن است در تغییرات پاتولوژیک آشکار شود، همانطور که برای اولین بار در طی مطالعات *تغییرات اپی ژنتیکی* در *تومورهای بدخیم* مشاهده شد. اکنون این واقعیت به خوبی تثبیت شده است که نه تنها تغییرات ژنتیکی، بلکه اختلال در تنظیم اپی ژنتیکی نیز می تواند منجر به سرطان زایی و پیشرفت تومور شود. دانشمندانی که در سایر زمینه ها کار می کنند، به زودی از کار پیشگامانه محققان سرطان پیروی کردند و نشان دادند که *اختلال تنظیم اپی ژنتیکی* اساس *طیف گسترده ای از بیماری های انسانی* را تشکیل می دهد.

In multicellular organisms the establishment, maintenance, and programmed alterations of cell-type specific gene expression patterns are regulated by epigenetic mechanisms. Thus, epigenetic alterations (DNA methylation, DNA associated Polycomb-Trithorax protein complexes, histone modifications) ensure the unique transcriptional activity and phenotypic diversity of diploid cells that carry identical or nearly identical DNA sequences.

Because DNA methyltransferase I (DNMT1) associates with replication foci during S phase and prefers hemimethylated DNA as a substrate, DNMT1 ensures the clonal propagation of cytosine methylation patterns (maintenance methylation). Thus, DNA methylation may provide a memory function by helping progeny cells to “remember” their proper cellular identity.

An alternative system of epigenetic memory, the Polycomb and Trithorax groups of protein complexes, that may operate both independently from and in concert with DNA methylation, ensures the heritable regulation of gene expression via modification of histone tails.

The complex interplay of epigenetic regulatory mechanisms permits both the dynamic modulation of gene expression and the faithful transmission of gene expression patterns to each progeny cell upon division. These carefully orchestrated processes can go wrong, however, resulting in epigenetic reprogramming of the cells that may manifest in pathological changes, as it was first realized during the studies of epigenetic alterations in malignant tumors. By now it became a well established fact that not only genetic changes, but also the disruption of epigenetic regulation can result in carcinogenesis and tumor progression. Scientists working in other fields soon followed the pioneering work of cancer researchers, and revealed that epigenetic dysregulation forms the basis of a wide spectrum of human diseases.