استراتژی های دارویی هدفمند برای سرطان و التهاب ۲۰۱۱
Targeted Drug Strategies for Cancer and Inflammation 2011

مسیرهای فولات در متابولیسم و سنتز مولکول های بزرگ ضروری هستند. داروهای آنتی فولات که عمدتاً از طریق یک انتقال دهنده فولات با ظرفیت بالا (یعنی حامل فولات کاهیده) منتقل می شوند و آنزیم های وابسته به فولات را مهار می کنند، شامل مهارکننده دی هیدروفولات ردوکتاز، متوترکسات، و مهارکننده های تیمیدیلات سنتتاز، رالتیرکسد و پمترکسد هستند. پیشرفت های عمده در تحقیقات فولات در دهه گذشته شامل موارد زیر است: (i) تایید پمترکسد برای درمان سرطان ریه و مزوتلیوما، و (ii) اثبات اینکه گیرنده های فولات متصل به غشای سلولی (FR) برای مدیریت سرطان و بیماری های التهابی قابل بهره برداری هستند. گیرنده های فولات به طور گسترده در بافت های طبیعی توزیع نشده اند، به جز در برخی از سطوح لومنال؛ با این حال، هنگامی که بر روی بسیاری از سرطان ها و همچنین بر روی ماکروفاژهای فعال درگیر در بیماری های التهابی مختلف بیان می شوند، برای عوامل تجویز شده سیستمیک قابل دسترسی هستند. کنژوگه های رادیوایزوتوپ-فولات با میل ترکیبی بالا برای تصویربرداری از بیماری های FR مثبت بیماری زا، از جمله سرطان، ساخته شده اند. از آنجا که FR فولات ها را از طریق یک مسیر اندوسیتوزی با ظرفیت کم اما با میل ترکیبی بالا منتقل می کند، انواع داروهای آنتی فولات هدفمند FR و کنژوگه های فولات حامل طیف گسترده ای از محموله ها (از جمله داروهای سیتوتوکسیک) در حال حاضر در حال توسعه هستند که از این خاصیت بهره می برند. همچنین، FR در رویکردهای ایمونوتراپی برای درمان سرطان های دارای بیان بیش از حد استفاده می شود.

Folate pathways are essential in metabolism and macromolecule synthesis. Antifolate drugs that are largely transported via a high capacity folate transporter (i.e. the reduced-folate carrier) and inhibit folate-dependent enzymes include the dihydrofolate reductase inhibitor, methotrexate, and the thymidylate synthase inhibitors, raltitrexed and pemetrexed. Major advances in folate research made within the last decade include (i) the approval of pemetrexed for the treatment of lung cancer and mesothelioma, and (ii) the demonstration that cell membrane-anchored folate receptors (FR) are exploitable for cancer and inflammatory disease management. FRs are not widely distributed in normal tissues, except on some luminal surfaces; however, they are accessible to systemically administered agents when expressed on many cancers as well as on activated macrophages involved in various inflammatory diseases. High affinity folate-radioisotope conjugates have been developed for imaging pathogenic FR-positive diseases, including cancer. Since the FR transports folates via a low capacity but high affinity endocytic pathway, a variety of FR-targeted antifolate drugs and folate conjugates bearing a wide range of payloads (including cytotoxic drugs) are currently being developed which exploit this property. The FR is also being utilized in immunotherapy approaches for the treatment of overexpressing cancers.